| l 변경내역 : <사용상의 주의사항> |
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| 변경 전 |
변경 후 |
| 사용상의 주의사항 |
사용상의 주의사항 |
| 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 |
3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 |
| 1) 간질환 또는 그 병력이 있는 환자 (투여시 정기적인 간기능 검사를 실시할 것을 권장한다.) |
1) 간질환 또는 그 병력이 있는 환자 (투여시 정기적인 간기능 검사를 실시할 것을 권장한다.) |
| 2) 갑상선 기능에 변화가 있는 환자 (장기 공개 임상시험에서 이 약을 장기 투여한 환자의 5.0%에서 갑상선자극호르몬(TSH) 농도가 >5.5 μIU/mL 상승하였다.) |
2) 갑상선 기능에 변화가 있는 환자 (장기 공개 임상시험에서 이 약을 장기 투여한 환자의 5.0%에서 갑상선자극호르몬(TSH) 농도가 >5.5 μIU/mL 상승하였다.) |
| 3) 허혈성 심장질환 또는 울혈성 심부전 환자 |
3) 허혈성 심장질환 또는 울혈성 심부전 환자 |
| 4) 테오필린을 투여하고 있는 환자(건강한 성인에게 이 약 80 mg과 테오필린 400 mg을 병용투여 했을 때 이 약과의 어떠한 약동학적 상호작용도 관찰되지 않았다. 페북소스타트 80mg은 테오필린을 투여 받고 있는 환자에게 테오필린의 혈중농도 상승에 대한 위험 없이 병용 투여할 수 있다. 그러나 병용투여시 소변으로 배출되는 1-메틸잔틴(테오필린의 대사체)의 양이 약 400배 증가하였다. 1-메틸잔틴의 장기적인 인체 노출에 대한 안전성 정보는 알려진 바가 없으므로 병용 시 주의한다.) |
4) 테오필린을 투여하고 있는 환자(건강한 성인에게 이 약 80 mg과 테오필린 400 mg을 병용투여 했을 때 이 약과의 어떠한 약동학적 상호작용도 관찰되지 않았다. 페북소스타트 80mg은 테오필린을 투여 받고 있는 환자에게 테오필린의 혈중농도 상승에 대한 위험 없이 병용 투여할 수 있다. 그러나 병용투여시 소변으로 배출되는 1-메틸잔틴(테오필린의 대사체)의 양이 약 400배 증가하였다. 1-메틸잔틴의 장기적인 인체 노출에 대한 안전성 정보는 알려진 바가 없으므로 병용 시 주의한다.) |
| 5) 장기이식수령자(4. 일반적 주의항 참조) |
5) 장기이식수령자(5. 일반적 주의항 참조) |
| 6) 주요 심혈관계 질환(예: 심근경색, 뇌졸중 또는 불안정 협심증) 혹은 뇌혈관 질환 병력이 있는 환자 |
6) 주요 심혈관계 질환(예: 심근경색, 뇌졸중 또는 불안정 협심증) 혹은 뇌혈관 질환 병력이 있는 환자 |
| 7) 요산 생성 속도가 높은 환자 (예, 악성질환 및 이를 치료 중인 환자, 레쉬-니한 증후군) (드물게 요중 잔틴의 절대 농도가 상승하여 요로에 침착된다.) |
7) 요산 생성 속도가 높은 환자 (예, 악성질환 및 이를 치료 중인 환자, 레쉬-니한 증후군) (드물게 요중 잔틴의 절대 농도가 상승하여 요로에 침착된다.) |
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| 4. 이상반응 |
4. 이상반응 |
| 국내외 임상시험에서 총 2,828명이 이 약 1일 40mg 또는 80mg을 투여받았다. |
국내외 임상시험에서 총 2,828명이 이 약 1일 40mg 또는 80mg을 투여받았다. |
| 1) 무작위 비교임상시험 |
1) 무작위 비교임상시험 |
| 임상시험에서 2,757명의 환자가 이 약 1일 40mg 또는 80mg을 투여 받았다. 1일 40mg을 559명이 6개월 이상 투여받았다. 1일 80mg을 1,377명이 6개월 이상, 674명이 1년 이상, 515명이 2년 이상 투여받았다. CARES임상시험에서 총 3,098명의 환자가 이 약 40mg 또는 80mg을 투여 받았으며 그 중 2,155명은 1년 이상, 1,539명은 2년 이상 이 약을 투여 받았다. |
제2상, 3상 임상시험에서 2,757명의 환자가 이 약 1일 40mg 또는 80mg을 투여 받았다. 1일 40mg을 559명이 6개월 이상 투여받았다. 1일 80mg을 1,377명이 6개월 이상, 674명이 1년 이상, 515명이 2년 이상 투여받았다. CARES임상시험에서 총 3,098명의 환자가 이 약 40mg 또는 80mg을 투여 받았으며 그 중 2,155명은 1년 이상, 1,539명은 2년 이상 이 약을 투여 받았다. FAST 임상시험에서 총 3,001 명의 환자가 이 약 80mg 또는 120mg 을 투여 받았으며, 대부분이 (97.5%) 80mg을 복용하였다. 무작위연구 치료에 노출된 기간(무작위배정부터 약 중단까지의 기간)의 중앙값은 이 약 투여군에서 1,227 일이었다. |
| 가장 흔한 이상반응 : 3개의 6개월 또는 12개월 동안 무작위배정, 비교임상시험에서 보고된 연구자가 관찰한 가장 흔한 약물과 관련된 이상반응은 표1과 같다. 간기능 이상으로 임상시험을 중단한 환자는 40mg 투여군에서 1.8%, 80mg 투여군에서 1.2%, 알로푸리놀 투여군에 0.9%였다. 기타로 위약보다 0.5%이상 높게 보고되지는 않았지만 이 약 투여군에서 어지러움이 1%이상 보고되었다. CARES 임상시험에서 간기능 이상과 설사는 이 약 투여군이 알로푸리놀 군보다 0.5%이상 높은 비율은 아니었으나 1%이상 이였다. |
가장 흔한 이상반응 : 3개의 6개월 또는 12개월 동안 무작위배정, 비교임상시험(핵심 임상시험 3건)에서 보고된 연구자가 관찰한 가장 흔한 약물과 관련된 이상반응은 표1과 같다. 간기능 이상으로 임상시험을 중단한 환자는 40mg 투여군에서 1.8%, 80mg 투여군에서 1.2%, 알로푸리놀 투여군에 0.9%였다. 기타로 위약보다 0.5%이상 높게 보고되지는 않았지만 이 약 투여군에서 어지러움이 1%이상 보고되었다. CARES 임상시험에서 간기능 이상과 설사는 이 약 투여군이 알로푸리놀 군보다 0.5%이상 높은 비율은 아니었으나 1%이상 이였다. FAST 임상시험에서의 흔한 약물과 관련된 이상사례는 설사, 두통, 발진, 오심, 피로, 간 기능 시험 이상, 관절통, 어지러움, 사지 통증, 통풍, 근육통, 소양증, 호흡 곤란이 이 약 투여군에서 1% 이상 보고되었다. 이러한 약물과 관련된 이상사례는 이 약의 예측 가능한 부작용이었다. |
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[표1] 비교임상시험에서 1% 이상 및 위약보다 0.5%이상 높게 보고된 약물관련 이상반응 |
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이상반응(%) |
위약(134명) |
페북소스타트 |
알로푸리놀 |
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1일 40mg(757명) |
1일 80mg(1,279명) |
(1,277명) |
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간기능이상 |
0.70% |
6.60% |
4.60% |
4.20% |
|
| |
구역 |
0.70% |
1.10% |
1.30% |
0.80% |
|
| [표1] 비교임상시험에서 1% 이상 및 위약보다 0.5%이상 높게 보고된 약물관련 이상반응 |
|
관절통 |
0% |
1.10% |
0.70% |
0.70% |
|
| 이상반응(%) |
위약(134명) |
페북소스타트 |
알로푸리놀 |
|
발진 |
0.70% |
0.50% |
1.60% |
1.60% |
|
| 1일 40mg(757명) |
1일 80mg(1,279명) |
(1,277명) |
|
(생략) |
| 간기능이상 |
0.70% |
6.60% |
4.60% |
4.20% |
|
|
| 구역 |
0.70% |
1.10% |
1.30% |
0.80% |
|
2) 심혈관계 안전성 |
| 관절통 |
0% |
1.10% |
0.70% |
0.70% |
|
① 시판후 임상시험(CARES)에서 주요 심혈관 질환, 뇌혈관 질환 또는 혈관질환을 수반한 당뇨병력이 있는 통풍환자를 대상으로 이 약과 알로푸리놀의 심혈관계 위험을 비교하였다. 시험은 무작위배정, 이중맹검, 알로푸리놀 대조, 비열등성 입증 시험으로 이 약 3,098명, 알로푸리놀 3,092명이 약물을 투여 받았고 일차평가변수 MACE(Major Adverse Cardiovascular Events) 위험을 비교하였다. |
| 발진 |
0.70% |
0.50% |
1.60% |
1.60% |
|
1차 MACE 평가변수의 경우, 이 약 사용군은 알로푸리놀군에 비해 열등하지 않았으나, 심혈관계 사망률은 이 약 투여군이 알로푸리놀 대비 높았으며[위험비: 1.34, 95% 신뢰구간: 1.03, 1.73] 이 약(심혈관계 사망 134 명, 1년 동안 환자 100 명당 1.5명), 알로푸리놀(심혈관계 사망 100명, 1년 동안 환자 100 명당 1.1명)였다. 급성 심혈관계 사망은 알로푸리놀군(3,092명 중 56명, 1.8%)과 비교하여 이 약 사용군(3,098명 중 83명, 2.7%)이 높았으며 판결된 심혈관계 사망의 가장 흔한 원인이었다. |
| (생략) |
모든 원인 사망률은 심혈관계 사망의 높은 비율 때문에 알로푸리놀군(199 명 사망, 6.4 %, 1년 동안 환자 100 명당 2.2명) 보다 이 약 사용군(243명 사망, 7.8%, 1년 동안 환자 100 명당 2.6명) 에서 높게 나왔다.[위험비: 1.22, 95% 신뢰구간: 1.01, 1.47] |
| |
표 2: CARES 연구의 MACE(Major Adverse Cardiovascular Events) 발생률 |
| 2) 심혈관계 안전성 |
|
페북소스타트 |
알로푸리놀 |
누적위험함수비율 |
| ① 시판후 임상시험(CARES)에서 주요 심혈관 질환, 뇌혈관 질환 또는 혈관질환을 수반한 당뇨병력이 있는 통풍환자를 대상으로 이 약과 알로푸리놀의 심혈관계 위험을 비교하였다. 시험은 무작위배정, 이중맹검, 알로푸리놀 대조, 비열등성 입증 시험으로 이 약 3,098명, 알로푸리놀 3,092명이 약물을 투여 받았고 일차평가변수 MACE(Major Adverse Cardiovascular Events) 위험을 비교하였다. |
N=3098 |
N=3092 |
| 1차 MACE 평가변수의 경우, 이 약 사용군은 알로푸리놀군에 비해 열등하지 않았으나, 심혈관계 사망률은 이 약 투여군이 알로푸리놀 대비 높았으며[위험비: 1.34, 95% 신뢰구간: 1.03, 1.73] 이 약(심혈관계 사망 134 명, 1년 동안 환자 100 명당 1.5명), 알로푸리놀(심혈관계 사망 100명, 1년 동안 환자 100 명당 1.1명)였다. 급성 심혈관계 사망은 알로푸리놀군(3,092명 중 56명, 1.8%)과 비교하여 이 약 사용군(3,098명 중 83명, 2.7%)이 높았으며 판결된 심혈관계 사망의 가장 흔한 원인이었다. |
발병 환자 N (%) |
1년 동안 환자 100명당 N |
발병 환자 N (%) |
1년 동안 환자 100명당 N |
95% |
| 모든 원인 사망률은 심혈관계 사망의 높은 비율 때문에 알로푸리놀군(199 명 사망, 6.4 %, 1년 동안 환자 100 명당 2.2명) 보다 이 약 사용군(243명 사망, 7.8%, 1년 동안 환자 100 명당 2.6명) 에서 높게 나왔다.[위험비: 1.22, 95% 신뢰구간: 1.01, 1.47] |
신뢰구간 |
| 표 5: CARES 연구의 MACE(Major Adverse Cardiovascular Events) 발생률 |
MACE(심혈관계 질환 사망, 비치명적 심근경색 및 비치명적 뇌졸중 또는 급성 관상동맥 재건술을 포함한 불안정형 협심증) |
335 |
3.8 |
321 |
3.7 |
1.03 |
| |
페북소스타트 |
알로푸리놀 |
누적위험함수비율 |
-10.8 |
-10.4 |
(0.89, 1.21) |
| N=3098 |
N=3092 |
심혈관계 사망 |
134 (4.3) |
1.5 |
100 (3.2) |
1.1 |
1.34 (1.03, 1.73) |
| 발병 환자 N (%) |
1년 동안 환자 100명당 N |
발병 환자 N (%) |
1년 동안 환자 100명당 N |
95% |
비치명적 MI |
111 (3.6) |
1.2 |
118 (3.8) |
1.3 |
0.93 (0.72, 1.21) |
| 신뢰구간 |
비치명적 뇌졸중 |
71 (2.3) |
0.8 |
70 (2.3) |
0.8 |
1.01 (0.73, 1.41) |
| MACE(심혈관계 질환 사망, 비치명적 심근경색 및 비치명적 뇌졸중 또는 급성 관상동맥 재건술을 포함한 불안정형 협심증) |
335 |
3.8 |
321 |
3.7 |
1.03 |
긴급 관상동맥 재혈관화에 따른 불안정한 협심증 |
49 (1.6) |
0.5 |
56 (1.8) |
0.6 |
0.86 (0.59, 1.26) |
| -10.8 |
-10.4 |
(0.89, 1.21) |
|
| 심혈관계 사망 |
134 (4.3) |
1.5 |
100 (3.2) |
1.1 |
1.34 (1.03, 1.73) |
② 시판후 임상시험 (FAST)에서 적어도 한 개 이상의 심혈관계 위험 요소가 있으며, 알로푸리놀을 복용 중인 60 세 이상 만성 고요산혈증 환자를 대상으로 이 약과 알로푸리놀의 심혈관계 위험을 비교하였다. 연구는 전향적, 무작위배정, 공개, 평가변수 눈가림, 다기관, 비열등성 입증 시험으로 대상자들은 무작위배정 전 알로푸리놀 치료를 받았으며, 임상적 판단에 따라 필요 시 용량 조절이 가능하였다. |
| 비치명적 MI |
111 (3.6) |
1.2 |
118 (3.8) |
1.3 |
0.93 (0.72, 1.21) |
이 약 3,063 명, 알로푸리놀 군에 3,065 명 무작위배정되어 약물을 투여 받았고, 일차평가변수인 복합평가변수(심혈관계 사망, 비치명적 심근경색 또는 바이오마커-양성 급성 관동맥 증후군으로 인한 입원, 비치명적 뇌졸중)의 위험을 비교하였다. 일차 평가변수의 경우, 이 약 사용군(복합평가변수 발생 172 명, 1 년 동안 환자 100 명당 1.723 명)은 알로푸리놀군(복합평가변수 발생 241 명, 1 년 동안 환자 100 명당 2.054 명)에 비해 열등하지 않았다 [위험비: 0.85, 95% 신뢰구간: 0.70-1.03]. 또한, 일차 평가변수에 대해 심근경색, 뇌졸중, 급성 관동맥 증후군의 병력이 있었던 환자를 대상으로 하위그룹 분석을 진행한 결과, 두 군간 유사한 결과를 보였다.(이 약 투여군(65명(9.5%)), 알로푸리놀군(83명(11.8%)), [위험비: 1.02, 95% 신뢰구간: 0.74-1.42]. 이차 평가변수 중 심혈관계 사망률은 이 약 투여군(심혈관계 사망 62 명, 1 년 동안 환자 100 명당 0.610 명)이 알로푸리놀군(심혈관계 사망 82 명, 1 년 동안 환자 100 명당 0.677 명) 에 비해 열등하지 않았다. [위험비: 0.91, 95% 신뢰구간: 0.66, 1.27]. |
| 비치명적 뇌졸중 |
71 (2.3) |
0.8 |
70 (2.3) |
0.8 |
1.01 (0.73, 1.41) |
표 3: FAST 연구의 일차 평가변수 (복합평가변수) 및 심혈관계 사망률 |
| 긴급 관상동맥 재혈관화에 따른 불안정한 협심증 |
49 (1.6) |
0.5 |
56 (1.8) |
0.6 |
0.86 (0.59, 1.26) |
|
페북소스타트 |
알로푸리놀 |
누적위험함수비율 |
| |
N=3063 |
N=3065 |
| <추가> |
|
발병환자 N (%) |
1년동안 환자 100명당 N |
발병환자 N (%) |
1년동안 환자 100명당 N |
95% 신뢰구간 |
| |
복합평가변수 (심혈관계 사망, 비치명적 심근경색 또는 바이오마커-양성 급성 관동맥 증후군으로 인한 입원, 비치명적 뇌졸중) |
172 |
1.723 |
241 |
2.054 |
0.85 |
| |
-5.6 |
-7.9 |
(0.70-1.03) |
| |
심혈관계 사망 |
62 |
0.61 |
82 |
0.677 |
0.91 |
| |
-2 |
-2.7 |
(0.66-1.27) |
| |
비치명적심근경색 또는 바이오마커-양성 급성 관동맥 증후군으로 인한 입원 |
77 |
0.767 |
98 |
0.824 |
0.94 |
| |
-2.5 |
-3.2 |
(0.70-1.27) |
| |
비치명적 뇌졸중 |
58 |
0.574 |
80 |
0.67 |
0.87 |
| |
-1.9 |
-2.6 |
(0.62-1.21) |
| |
모든 원인에 의한 사망 |
108 |
1.062 |
174 |
1.438 |
0.75 |
| |
-3.5 |
-5.7 |
(0.59-0.95) |
| |
심부전으로 인한 입원 |
65 |
0.645 |
89 |
0.745 |
0.88 |
| |
-2.1 |
-2.9 |
(0.64-1.21) |
| |
불안정, 신규 또는 악화 협심증으로 인한 입원 |
4 |
0.039 |
12 |
0.099 |
0.39 |
| |
-0.1 |
-0.4 |
(0.13-1.22) |
| |
관상동맥재건술을 위한 입원 |
65 |
0.648 |
78 |
0.654 |
1 |
| |
-2.1 |
-2.5 |
(0.72-1.39) |
| |
뇌혈관 재생을 위한 입원 |
2 |
0.02 |
8 |
0.066 |
0.3 |
| |
-0.1 |
-0.3 |
(0.06-1.42) |
| |
일과성 허혈발작으로 인한 입원 |
18 |
0.177 |
23 |
0.191 |
0.94 |
| |
-0.6 |
-0.8 |
(0.51-1.74) |
| |
비치명적 심정지로 인한 입원 |
2 |
0.02 |
6 |
0.05 |
NA |
| |
-0.1 |
-0.2 |
| |
정맥 및 말초 동맥 혈관 혈전증으로 인한 입원 |
29 |
0.287 |
35 |
0.291 |
0.99 |
| |
-0.9 |
-1.1 |
(0.61-1.62) |
| |
허혈의 증거가 없는 부정맥으로 입원 |
55 |
0.546 |
45 |
0.375 |
1.47 |
| |
-1.8 |
-1.5 |
(0.99-2.18) |
| |
|
| |
③ Anti-Platelet Trialists' Collaborations (APTC) (이하 생략) |
| |
(기허가사항 유지) |
| |
|
| |
3) 국내에서 실시된 임상시험 |
| |
(기허가사항 유지) |
| |
|
| |
4) 외국의 시판후 조사결과 |
| |
(기허가사항 유지) |
| |
|
| |
5) 국내 시판 후 조사결과 |
| |
(기허가사항 유지) |
| |
|
| |
5. 일반적 주의 |
| |
1) 급성 통풍 발작 : (기허가사항 유지) |
| |
2) 심혈관계 |
| |
① 심혈관계 사망: 심혈관계 질환을 동반한 통풍환자를 대상으로 실시한 심혈관계안전성 평가임상시험(CARES 임상)에서 이 약 투여군(1년 동안 환자 100명당 1.5명)의 심혈관계 사망률이 알로푸리놀 투여군(1년 동안 환자 100명당 1.1명)보다 더 높았다. 적어도 한 개 이상의 심혈관계 위험 요소가 있으며, 알로푸리놀을 복용 중인 60 세 이상 만성 고요산혈증 환자를 대상으로 실시한 FAST 임상시험에서 이 약 투여군(심혈관계 사망 62 명, 1 년 동안 환자 100 명당 0.610 명)의 심혈관계 사망률이 알로푸리놀 투여군(심혈관계 사망 82 명, 1 년 동안 환자 100 명당 0.677 명)에 비해 열등하지 않았다. [위험비: 0.91, 95% 신뢰구간: 0.66, 1.27]. |
| |
심혈관계 사망 발생에 대한 두 연구 결과는 서로 상반되었다. 따라서 이 환자군에 대해 이 약의 투여 여부를 결정할 때에는, 이 약의 위험성과 유익성을 고려하여야 한다. 심혈관사건의 증상이나 징후에 대해 주의시켜야하며, 심각한 심혈관 사건의 증상 및 심혈관 사건 발생시 어떤 조치를 취해야 하는지에 대한 정보를 제공해야 한다. |
| |
② 심혈관계 이상반응 : 무작위배정 비교임상시험에서 심혈관계 혈전색전증(심혈관계 사망, 심근경색, 뇌졸중)의 발생빈도가 이 약 투여군(1년 동안 환자 100명당 0.74, 95%신뢰구간 0.36-1.37)에서 알로푸리놀 투여군(1년 동안 환자 100명당 0.60, 95%신뢰구간 0.16-1.53)보다 더 높았다. 심근경색 및 뇌졸중에 대한 징후 및 증상을 주의깊게 모니터링하여야 한다. |
| |
|
| |
3) 간기능 이상 : (기허가사항 유지) |
| |
|
| ② Anti-Platelet Trialists' Collaborations (APTC) (이하 생략) |
4) (기허가사항 유지) |
| (기허가사항 유지) |
|
| |
5) (기허가사항 유지) |
| 3) 국내에서 실시된 임상시험 |
|
| (기허가사항 유지) |
6) (기허가사항 유지) |
| |
|
| 4) 외국의 시판후 조사결과 |
7) (기허가사항 유지) |
| (기허가사항 유지) |
|
| |
8) (기허가사항 유지) |
| 5) 국내 시판 후 조사결과 |
|
| (기허가사항 유지) |
6. 상호작용 |
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(기허가사항 유지) |
| 5. 일반적 주의 |
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| 1) 급성 통풍 발작 : (기허가사항 유지) |
7. 임부 및 수유부에 대한 투여 |
| 2) 심혈관계 |
(기허가사항 유지) |
| ① 심혈관계 사망의 증가: 심혈관계 질환을 동반한 통풍환자를 대상으로 실시한 심혈관계안전성 평가임상시험(CARES 임상)에서 이 약 투여군(1년 동안 환자 100명당 1.5명)의 심혈관계 사망률이 알로푸리놀 투여군(1년 동안 환자 100명당 1.1명)보다 더 높았다. |
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| 이 약의 투여 여부를 결정할 때에는, 이 약의 위험성과유익성을 고려하여야 한다. 심혈관사건의 증상이나 징후에 대해 주의시켜야하며, 심각한 심혈관 사건의 증상 및 심혈관 사건 발생시 어떤 조치를 취해야 하는지에 대한 정보를 제공해야 한다. |
8. 소아 및 고령자에 대한 투여 |
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(기허가사항 유지) |
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9. 과량투여시의 처치 |
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(기허가사항 유지) |
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| ② 심혈관계 이상반응 : 무작위배정 비교임상시험에서 심혈관계 혈전색전증(심혈관계 사망, 심근경색, 뇌졸중)의 발생빈도가 이 약 투여군(1년 동안 환자 100명당 0.74, 95%신뢰구간 0.36-1.37)에서 알로푸리놀 투여군(1년 동안 환자 100명당 0.60, 95%신뢰구간 0.16-1.53)보다 더 높았다. 심근경색 및 뇌졸중에 대한 징후 및 증상을 주의깊게 모니터링하여야 한다. |
10. 보관 및 취급상의 주의사항 |
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(기허가사항 유지) |
| 3) 간기능 이상 : (기허가사항 유지) |
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| 4) (기허가사항 유지) |
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| 5) (기허가사항 유지) |
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| 6) (기허가사항 유지) |
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| 7) (기허가사항 유지) |
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| 8) (기허가사항 유지) |
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| 6. 상호작용 |
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| (기허가사항 유지) |
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| 7. 임부 및 수유부에 대한 투여 |
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| (기허가사항 유지) |
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| 8. 소아 및 고령자에 대한 투여 |
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| (기허가사항 유지) |
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| 9. 과량투여시의 처치 |
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| (기허가사항 유지) |
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| 10. 보관 및 취급상의 주의사항 |
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| (기허가사항 유지) |
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| 사용상의 주의사항(전문가) |
사용상의 주의사항(전문가) |
| 11. 전문가를 위한 정보 |
11. 전문가를 위한 정보 |
| 1) 임상시험 정보 |
1) 임상시험 정보 |
| <추가> |
심혈관계 안전성을 평가하기 위하여 미국과 유럽에서 시판 후 임상시험을 각각 진행하였다. |
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① CARES study |
| 이 약의 심혈관계 위험을 평가하기 위해 무작위, 이중 맹검, 알로푸리놀- 대조군 심혈관계 성과 연구(CARES) 를 실시했습니다. 이 연구는 이 약으로 치료받은 환자(3,098명)와 알로푸리놀로 치료 받은 환자(3,092 명) 간의 MACE(Major Adverse Cardiovascular Events) 위험을 비교했습니다. |
이 약의 심혈관계 위험을 평가하기 위해 무작위, 이중 맹검, 알로푸리놀- 대조군 심혈관계 성과 연구(CARES) 를 실시하였다. 이 연구는 이 약으로 치료받은 환자(3,098명)와 알로푸리놀로 치료 받은 환자(3,092 명) 간의 MACE(Major Adverse Cardiovascular Events) 위험을 비교하였다. |
| 1 차 평가 항목은 심혈관계 사망, 비치명적인 심근경색, 비치명적인 뇌졸중, 또는 긴급 관상동맥 재혈관화에 따른 불안정한 협심증으로 정의 된 MACE(Major Adverse Cardiovascular Events) 의 최초 발생 시점이었습니다. 이 연구는 MACE(Major Adverse Cardiovascular Events)의 누적위험함수비율에 대해서 위험 차이를 미리 지정된 1.3 만큼 제외하도록 설계되었습니다. Independent committee 는 MACE(Major Adverse Cardiovascular Events) 결정을 위해 사전 정의 된 기준에 따라 심각한 심혈관계 이상 반응에 대해 맹검 평가를 실시했습니다. 이 연구는 사건 중심적이었고 충분한 수의 주요 성과 사건이 발생할 때까지 환자들을 추적했습니다. 연구 중 추적 관찰 기간의 중간 값은 2.6 년이었습니다. |
1 차 평가 항목은 심혈관계 사망, 비치명적인 심근경색, 비치명적인 뇌졸중, 또는 긴급 관상동맥 재혈관화에 따른 불안정한 협심증으로 정의 된 MACE(Major Adverse Cardiovascular Events) 의 최초 발생 시점이었다. 이 연구는 MACE(Major Adverse Cardiovascular Events)의 누적위험함수비율에 대해서 위험 차이를 미리 지정된 1.3 만큼 제외하도록 설계되었다. Independent committee 는 MACE(Major Adverse Cardiovascular Events) 결정을 위해 사전 정의 된 기준에 따라 심각한 심혈관계 이상 반응에 대해 맹검 평가를 실시하였다. 이 연구는 사건 중심적이었고 충분한 수의 주요 성과 사건이 발생할 때까지 환자들을 추적하였다. 연구 중 추적 관찰 기간의 중간 값은 2.6 년이었다. |
| 무작위로 선정된 이 약 투여군은 처음 1 일 1 회 40 m g을 투여 받고 2 주 동안 혈청요산이 6 mg/dL 이상인 경우 80 mg 으로 1 일 1 회로 증가시켜 투여 받았습니다. 무작위로 선정된 알로푸리놀 투여군은, 정상 신장 기능 또는 경미한 신장 기능 장애(추정된 크레아티닌 클리어런스가 60 ml/분 이상 90 ml/minute 미만)가 있었으며 처음에 1 일 1 회 300 mg 을 투여받았고 혈청요산이 6 mg/dL 미만 또는 1 일 1 회 600 mg의 알로푸리놀 용량이 달성 될 때까지 100 mg/day 씩 매달 용량을 증가시켰습니다; 중증의 신부전증(크레아티닌 클리어런스가 30 ml/분 이상 60 ml/minute 미만) 환자들의 경우 처음에는 1 일 1 회 200 mg 을 투여받았고 혈청요산이 6 mg/dL 미만 또는 1 일 1 회 400 mg의 알로푸리놀 용량이 달성 될 때까지 100 mg/day 씩 매달 용량을 증가시켰습니다. |
무작위로 선정된 이 약 투여군은 처음 1 일 1 회 40 m g을 투여 받고 2 주 동안 혈청요산이 6 mg/dL 이상인 경우 80 mg 으로 1 일 1 회로 증가시켜 투여 받았다. 무작위로 선정된 알로푸리놀 투여군은, 정상 신장 기능 또는 경미한 신장 기능 장애(추정된 크레아티닌 클리어런스가 60 ml/분 이상 90 ml/minute 미만)가 있었으며 처음에 1 일 1 회 300 mg 을 투여받았고 혈청요산이 6 mg/dL 미만 또는 1 일 1 회 600 mg의 알로푸리놀 용량이 달성 될 때까지 100 mg/day 씩 매달 용량을 증가시켰다; 중증의 신부전증(크레아티닌 클리어런스가 30 ml/분 이상 60 ml/minute 미만) 환자들의 경우 처음에는 1 일 1 회 200 mg 을 투여받았고 혈청요산이 6 mg/dL 미만 또는 1 일 1 회 400 mg의 알로푸리놀 용량이 달성 될 때까지 100 mg/day 씩 매달 용량을 증가시켰다. |
| 인구의 평균 연령은 65 세 (범위 : 44 세에서 93 세) 였다. 대부분의 환자는 남성 (84 %) 과 백인(69 %) 이었다. 환자들은 약 12 년 동안 통풍 진단을 받았고 평균 혈청요산은 8.7 mg/dL 이었고 지난해에 적어도 1 건의 통풍 발작을 경험 한 사람은 90 % 였습니다. 심혈관계 병력으로는 심근경색 (39 %), 불안정 협심증에 대한 입원(28 %), 심장 혈관 재시술(37 %) 및 뇌졸중(14 %) 이 포함되었습니다. |
인구의 평균 연령은 65 세 (범위 : 44 세에서 93 세) 였다. 대부분의 환자는 남성 (84 %) 과 백인(69 %) 이었다. 환자들은 약 12 년 동안 통풍 진단을 받았고 평균 혈청요산은 8.7 mg/dL 이었고 지난해에 적어도 1 건의 통풍 발작을 경험 한 사람은 90 % 였다. 심혈관계 병력으로는 심근경색 (39 %), 불안정 협심증에 대한 입원(28 %), 심장 혈관 재시술(37 %) 및 뇌졸중(14 %) 이 포함되었다. |
| 가장 흔한 합병증은 고혈압 (92 %), 고지혈증(87 %), 당뇨병(55 %), 미세 및/또는 거대 혈관 질환이 있는 당뇨병(39 %) 그리고 신장 손상(92 % 크레아티닌 클리어런스가 30 ~ 89 mL/분] 이었습니다. 심혈관계 약물의 사용은 여러 치료군간에 균형을 이루었습니다. 심혈관계 질환 약물은 다음을 포함합니다: ACE 억제제 또는 ARB( 70 % ), 지질조절약물(74 %), 아스피린(62 %), 베타 차단제(59 %), 칼슘 채널 차단제(26 %) 및 비아스피린항혈소판제(31 %). 표 5는 1차 MACE(Major Adverse Cardiovascular Events) 평가 항목 및 개별 구성 요소에 대한 연구 결과를 보여줍니다. 종합 1 차 평가 항목의 경우, 이 약 사용군은 알로푸리놀군에 비해 열등하지 않았습니다. |
가장 흔한 합병증은 고혈압 (92 %), 고지혈증(87 %), 당뇨병(55 %), 미세 및/또는 거대 혈관 질환이 있는 당뇨병(39 %) 그리고 신장 손상(92 % 크레아티닌 클리어런스가 30 ~ 89 mL/분] 이었다. 심혈관계 약물의 사용은 여러 치료군간에 균형을 이루었다. 심혈관계 질환 약물은 다음을 포함하였다: ACE 억제제 또는 ARB( 70 % ), 지질조절약물(74 %), 아스피린(62 %), 베타 차단제(59 %), 칼슘 채널 차단제(26 %) 및 비아스피린항혈소판제(31 %). 1차 MACE(Major Adverse Cardiovascular Events) 평가 항목 및 개별 구성 요소에 대한 연구 결과는 다음과 같다 . 종합 1 차 평가 항목의 경우, 이 약 사용군은 알로푸리놀군에 비해 열등하지 않았다. |
| 치명적이지 않은 심근경색, 뇌졸중 및 긴급 관상동맥 재혈관화에 따른 불안정한 협심증의 발생률도 비슷했습니다. 이 약(심혈관계 사망 134 명, 1 년동안 환자 100 명당 1.5 명) 으로 치료받은 환자에서 알로푸리놀(심혈관계 사망 100 명, 1 년동안 환자 100 명당 1.1 명) 로 치료 한 환자보다 심혈관계 사망률이 높았습니다. 급성 심혈관계 사망은 알로푸리놀군(3,092 명 중 56 명, 1.8 %) 과 비교하여 이 약 사용군(3,098 명 중 83 명, 2.7 %) 에서 판결된 심혈관계 사망의 가장 흔한 원인이었습니다. 이 약과 관련된 심혈관계 사망의 생물학적 타당성은 불분명합니다. |
치명적이지 않은 심근경색, 뇌졸중 및 긴급 관상동맥 재혈관화에 따른 불안정한 협심증의 발생률도 비슷하였다. 이 약(심혈관계 사망 134 명, 1 년동안 환자 100 명당 1.5 명) 으로 치료받은 환자에서 알로푸리놀(심혈관계 사망 100 명, 1 년동안 환자 100 명당 1.1 명) 로 치료 한 환자보다 심혈관계 사망률이 높았다. 급성 심혈관계 사망은 알로푸리놀군(3,092 명 중 56 명, 1.8 %) 과 비교하여 이 약 사용군(3,098 명 중 83 명, 2.7 %) 에서 판결된 심혈관계 사망의 가장 흔한 원인이었다. 이 약과 관련된 심혈관계 사망의 생물학적 타당성은 불분명하다. |
| 모든 원인 사망률은 심혈관계 사망의 높은 비율 때문에 알로푸리놀군(199 명 사망, 6.4 %, 100 명당 2.2 명) 보다 이 약 사용군(243 명 사망, 7.8 %, 100 명당 2.6 명) 에서. 높게 나왔습니다.[Hazard Ratio : 1.22, 95 % 신뢰구간: 1.01, 1.47] |
모든 원인 사망률은 심혈관계 사망의 높은 비율 때문에 알로푸리놀군(199 명 사망, 6.4 %, 100 명당 2.2 명) 보다 이 약 사용군(243 명 사망, 7.8 %, 100 명당 2.6 명) 에서 높게 나왔다.[Hazard Ratio : 1.22, 95 % 신뢰구간: 1.01, 1.47] |
| 표 5: CARES 연구의 MACE(Major Adverse Cardiovascular Events) 발생률 |
|
| |
페북소스타트 |
알로푸리놀 |
누적위험함수비율 |
표 4: CARES 연구의 MACE(Major Adverse Cardiovascular Events) 발생률 |
| N=3098 |
N=3092 |
|
페북소스타트 |
알로푸리놀 |
누적위험함수비율 |
| 발병 환자 N (%) |
1년 동안 환자 100명당 N |
발병 환자 N (%) |
1년 동안 환자 100명당 N |
95% |
N=3098 |
N=3092 |
| 신뢰구간 |
발병 환자 N (%) |
1년 동안 환자 100명당 N |
발병 환자 N (%) |
1년 동안 환자 100명당 N |
95% |
| MACE(심혈관계 질환 사망, 비치명적 심근경색 및 비치명적 뇌졸중 또는 급성 관상동맥 재건술을 포함한 불안정형 협심증) |
335 |
3.8 |
321 |
3.7 |
1.03 |
신뢰구간 |
| -10.8 |
-10.4 |
(0.89, 1.21) |
MACE(심혈관계 질환 사망, 비치명적 심근경색 및 비치명적 뇌졸중 또는 급성 관상동맥 재건술을 포함한 불안정형 협심증) |
335 |
3.8 |
321 |
3.7 |
1.03 |
| 심혈관계 사망 |
134 (4.3) |
1.5 |
100 (3.2) |
1.1 |
1.34 (1.03, 1.73) |
-10.8 |
-10.4 |
(0.89, 1.21) |
| 비치명적 MI |
111 (3.6) |
1.2 |
118 (3.8) |
1.3 |
0.93 (0.72, 1.21) |
심혈관계 사망 |
134 (4.3) |
1.5 |
100 (3.2) |
1.1 |
1.34 (1.03, 1.73) |
| 비치명적 뇌졸중 |
71 (2.3) |
0.8 |
70 (2.3) |
0.8 |
1.01 (0.73, 1.41) |
비치명적 MI |
111 (3.6) |
1.2 |
118 (3.8) |
1.3 |
0.93 (0.72, 1.21) |
| 긴급 관상동맥 재혈관화에 따른 불안정한 협심증 |
49 (1.6) |
0.5 |
56 (1.8) |
0.6 |
0.86 (0.59, 1.26) |
비치명적 뇌졸중 |
71 (2.3) |
0.8 |
70 (2.3) |
0.8 |
1.01 (0.73, 1.41) |
| <추가> |
긴급 관상동맥 재혈관화에 따른 불안정한 협심증 |
49 (1.6) |
0.5 |
56 (1.8) |
0.6 |
0.86 (0.59, |
| |
|
| |
|
| |
|
| |
|
| |
1.26) |
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|
| |
② FAST study |
| |
이 약의 심혈관계 위험을 평가하기 위해 전향적, 무작위배정, 공개, 평가변수 눈가림, 다기관, 비열등성 입증 디자인으로 설계한 후속 등록 후 연구 (FAST)를 실시하였다. 적어도 한 개 이상의 심혈관계 위험 요소가 있으며, 알로푸리놀을 복용 중인 (중위값: 6년) 60세 이상 만성 고요산혈증 환자 6,128명을 대상으로 이 약으로 치료받은 환자 3,063명, 알로푸리놀로 치료받은 환자 3,065명 간의 심혈관계 안전성을 비교하였다. |
| |
일차 평가변수는 심혈관계 사망, 비치명적 심근경색 또는 바이오마커-양성 급성 관동맥 증후군으로 인한 입원, 또는 비치명적 뇌졸중으로 정의된 복합평가변수의 최초 발생 시점이었으며, 비열등성 한계는 1.3이었다. Independent committee는 임상적 사건 (일차 복합 평가변수, 이차 심혈관계 평가변수, 그리고 사망)의 결정을 위해 사전 정의된 기준에 따라 평가를 실시하였다. 이 연구는 충분한 수의 일차 평가변수를 수집하기 위해 환자들을 추적하였으며, 추적 관찰 기간의 중간 값은 1,467일 (IQR 1,029-2,052)이었다. |
| |
무작위 배정 전 스크리닝 방문에서 혈청 요산 농도를 측정하였으며, 기존 복용 중인 알로푸리놀 용량에서 EULAR 목표치 (0.357mmol/L (<6mg/dL)) 미만으로 조절되지 않은 경우 환자의 요산 농도가 목표치에 도달할 때까지 또는 최대 허가 용량 (900mg/day) 또는 최대 허용 알로푸리놀 용량에 도달할 때까지 2주마다 100mg/일 용량을 증가시키는 도입기 (lead-in phase)를 실시하였다. |
| |
무작위로 선정된 이 약 투여군은 첫 2주 동안 1일 80mg을 투여 받고, 2주 후 혈청 요산이 EULAR 목표치에 도달하지 못한 경우 1일 120mg으로 증가시켜 투여 받았다. 무작위로 선정된 알로푸리놀 투여군은 무작위배정 전 결정된 최적의 용량으로 알로푸리놀을 복용하였다. |
| |
인구의 평균 연령은 71세 (표준편차: 6.4)였으며, 대부분의 환자는 남성 (85.3%)과 백인 (99.1%)이었다. 환자들은 약 6년간 통풍 치료를 위해 알로푸리놀을 복용하였고, 평균 혈청 요산은 0.297mmol/L였다. 심혈관계 병력으로는 관상동맥재개통술 (12%), 의학적 치료를 요하는 협심증 (12%), 심근경색 (11%), 급성 관동맥 증후군 (10%), 뇌졸중 (5%), 일과성 허혈 발작 (5%), 또는 심부전 (5%) 등이 포함되었다. |
| |
가장 흔한 합병증은 당뇨 (23%), 신장 질환 (16%), 천식 (11%), 그리고 만성 폐쇄성 폐질환 (7%)이었다. 심혈관계 약물의 사용은 치료군 간에 균형을 이루었다. 심혈관계 질환 약물은 다음을 포함했다: ACE 억제제 (40%), 스타틴 (59%), 아스피린을 포함한 항혈소판제 (35%), 아스피린 (30%). |
| |
표 6은일차 평가변수인 복합평가변수의 항목 및 개별 구성 요소에 대한 연구 결과를 보여줍니다. 연구 결과는 다음과 같다. 일차 평가변수의 경우, 이 약 사용군(복합평가변수 발생 172명, 1년 동안 환자 100명당 1.723명)은 알로푸리놀군(복합평가변수 발생 241명, 1년 동안 환자 100명당 2.054명)에 비해 열등하지 않았다 [위험비: 0.85, 95% 신뢰구간: 0.70-1.03]. 이차 평가변수 중 심혈관계 사망률은 이 약 투여군(심혈관계 사망 62명, 1년 동안 환자 100명당 0.610명)이 알로푸리놀군(심혈관계 사망 82명, 1년 동안 환자 100명당 0.677명) 대비 낮았다 [위험비: 0.91, 95% 신뢰구간: 0.66, 1.27]. |
| |
일차 평가변수의 개별 구성 요소인 심혈관계 사망, 비치명적 심근경색 또는 바이오마커-양성 급성 관동맥 증후군으로 인한 입원, 비치명적 뇌졸중의 발생률에 대해 이 약 사용군은 알로푸리놀군에 비해 열등하지 않았다. |
| |
또한, 일차 평가변수에 대해 심근경색, 뇌졸중, 급성 관동맥 증후군의 병력이 있었던 환자를 대상으로 하위 그룹 분석을 진행한 결과, 두 군간 유사한 결과를 보였다 (이 약 투여군(65명(9.5%)), 알로푸리놀군(83명(11.8%)), [위험비: 1.02, 95% 신뢰구간: 0.74-1.42]. |
| |
이전 CARES 연구와 대조적으로, 본 연구에서 이 약은 알로푸리놀에 비해 모든 원인에 의한 사망 또는 심혈관계 사망의 증가 신호를 발견하지 못했다. 전체적으로, 이 약 투여군 (심혈관계 사망 62명 및 모든 원인에 의한 사망 108명)에서 사망이 알로푸리놀군 (심혈관계 사망 82명 및 모든 원인에 의한 사망 174명)의 사망보다 적었다. |
| |
표 5: FAST 연구의 일차 평가변수 (복합평가변수) 및 심혈관계 사망률 |
| |
|
페북소스타트 |
알로푸리놀 |
누적위험함수비율 |
| |
N=3063 |
N=3065 |
| |
|
발병환자 N (%) |
1년동안 환자 100명당 N |
발병환자 N (%) |
1년동안 환자 100명당 N |
95% 신뢰구간 |
| |
복합평가변수 (심혈관계 사망, 비치명적 심근경색 또는 바이오마커-양성 급성 관동맥 증후군으로 인한 입원, 비치명적 뇌졸중) |
172 |
1.723 |
241 |
2.054 |
0.85 |
| |
-5.6 |
-7.9 |
(0.70-1.03) |
| |
심혈관계 사망 |
62 |
0.61 |
82 |
0.677 |
0.91 |
| |
-2 |
-2.7 |
(0.66-1.27) |
| |
비치명적심근경색 또는 바이오마커-양성 급성 관동맥 증후군으로 인한 입원 |
77 |
0.767 |
98 |
0.824 |
0.94 |
| |
-2.5 |
-3.2 |
(0.70-1.27) |
| |
비치명적 뇌졸중 |
58 |
0.574 |
80 |
0.67 |
0.87 |
| |
-1.9 |
-2.6 |
(0.62-1.21) |
| |
모든 원인에 의한 사망 |
108 |
1.062 |
174 |
1.438 |
0.75 |
| |
-3.5 |
-5.7 |
(0.59-0.95) |
| |
심부전으로 인한 입원 |
65 |
0.645 |
89 |
0.745 |
0.88 |
| |
-2.1 |
-2.9 |
(0.64-1.21) |
| |
불안정, 신규 또는 악화 협심증으로 인한 입원 |
4 |
0.039 |
12 |
0.099 |
0.39 |
| |
-0.1 |
-0.4 |
(0.13-1.22) |
| |
관상동맥재건술을 위한 입원 |
65 |
0.648 |
78 |
0.654 |
1 |
| |
-2.1 |
-2.5 |
(0.72-1.39) |
| |
뇌혈관 재생을 위한 입원 |
2 |
0.02 |
8 |
0.066 |
0.3 |
| |
-0.1 |
-0.3 |
(0.06-1.42) |
| |
일과성 허혈발작으로 인한 입원 |
18 |
0.177 |
23 |
0.191 |
0.94 |
| |
-0.6 |
-0.8 |
(0.51-1.74) |
| |
비치명적 심정지로 인한 입원 |
2 |
0.02 |
6 |
0.05 |
NA |
| |
-0.1 |
-0.2 |
| |
정맥 및 말초 동맥 혈관 혈전증으로 인한 입원 |
29 |
0.287 |
35 |
0.291 |
0.99 |
| |
-0.9 |
-1.1 |
(0.61-1.62) |
| |
허혈의 증거가 없는 부정맥으로 입원 |
55 |
0.546 |
45 |
0.375 |
1.47 |
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-1.8 |
-1.5 |
(0.99-2.18) |
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| ○ 허가사항 변경 반영일자 : 2022.9.28 |